报道了一例HIV抗体检测阴性、合并原发性肺卡波济肉瘤患者的艾滋病病例，引起了较大关注。
该例患者是世界首例被报道的成人HIV抗体阴性艾滋病合并肺卡波西肉瘤（KS）病例。同时也是当时国内首例，世界第26例HIV抗体阴性、HIV核酸检测阳性诊断的艾滋病患者。
这例艾滋病病例有什么特殊？为什么会引起关注？
一、HIV抗体阴性，一般意味着未感染艾滋病
探讨这个病例，首先要回顾一下HIV检测方法。目前检测HIV的方法有上百种，大体可以分为抗体检测和病毒检测两大类。HIV抗体检测是常见的艾滋病筛查手段，分2个步骤，即初筛实验和确证实验。
1、目前临床通用的初筛检测方法有酶联免疫吸附试验（ELISA）。
ELISA方法有一定的灵敏度，且操作简单、快速，适合对大量样品的检测。可用作ELISA测定的标本十分广泛，体液（如血清）、分泌物（唾液）和排泄物（如尿液、粪便）等均可用作标本。
2、确证实验目前最常用的是蛋白印迹法（WB），是HIV检测的金标准。其特异性较高，但技术复杂，操作时间较长。
不过，HIV抗体一般在感染后3-6周产生，也就是说通常是在感染后4周HIV抗体才能够被检测出来，因此仅检测抗体的初筛实验具有一定检测窗口期。但目前初筛试剂已经发展到第四代检测试剂，采用的是抗原抗体联合检测法，可同时检测血清中的HIV抗体和P24抗原，使检测窗口期大幅提前，感染4周后的检测准确率高达99%以上。
总结一下，HIV抗体检测为常见的艾滋病筛查手段，阳性一般意味着感染，阴性则代表未感染。
二、但该病例的情况是：HIV抗体阴性，但经HIV核酸检测为阳性，最后确诊艾滋病
协和接诊的这名患者是一位 46 岁男性，2011年他突然出现咽痛，但无咳嗽发烧扁桃体肿胀等其他症状。于是在医院就诊，血常规和CT检查发现白细胞有轻微降低，为 2.0×10^9 / L。予以口服抗生素抗感染治疗1 月。但患者持续咯血、双肺病变、白细胞减少，肺部感染持续且抗生素无效。医院遂行CT引导下的细针穿刺，诊断成纤维组织，出血肉芽改变。肺部恶性肿瘤排除。治疗一个月后未见好转，患者持续咯血，于是来到北京协和医院呼吸内科就诊。入院检查HIV初筛试验可疑阳性，但蛋白印迹试验为阴性。
该患者抗体初筛实验持续阴性或可疑，于是感染科对患者行CD4 T细胞计数和病毒载量检测。CD4 T细胞也称辅助T细胞，是人体免疫系统的指挥官，CD4 T细胞也是HIV的主要感染靶细胞。
正常人CD4 T细胞计数在500个/微升以上，而该患者仅为6个/微升。在高度疑似HIV感染后，感染科对患者进行检测病毒载量检测，这一检测指标反映了单位外周血中复制HIV的数量，它和CD4 T细胞检测相辅相成，一个反应病毒指标，一个反应人体免疫指标。该患者HIV病毒载量为42969 拷贝/毫升，因此可明确判断HIV感染。行肺部穿刺活检后，根据镜下典型表现，病理确诊为肺部病变为卡波西肉瘤（KS），由此诊断为HIV抗体阴性艾滋病伴肺KS。该中年男子接受抗感染治疗和抗肉瘤化疗，但出现呼吸衰竭，于确诊后数日死亡。
三、HIV抗体阴性艾滋病极为罕见，其背后的机制依然不明确
HIV抗体阴性艾滋病极为罕见，且一般都病程凶险，预后极差。那么为什么会出现HIV抗体阴性的艾滋病呢？
其具体机制尚不清楚，目前有两种猜测。
第一是认为所感染的病毒发生减毒，因此复制功能不完全，但诸多文献指出，HIV抗体阴性的艾滋病患者的RNA或整合DNA的gag, pol, and env genes不存在大量基因突变或删除，检测病毒储仓库的金标准VOA实验可以从患者细胞中释放出复制全能型病毒。同时，患者临床疾病进展的凶险程度和较差预后亦支持HIV并无发生减毒。
第二种猜测则认为自身的免疫系统在HIV感染前即有一定缺陷。由于该类患者一般都无法在基于检测抗体的初筛实验中显示HIV阳性，由此，有学者认为该类患者本身具有原发性的体液免疫缺陷，如通常易变免疫缺陷（CVID）及其前驱疾病，使针对HIV膜蛋白抗体无法产生，或产生缓慢，但目前尚无临床证据支持该假说。
该病人依然有CMV（巨细胞病毒）和EBV抗体存在，因此，这一猜想似乎不能解释本病例的病情。
除此以外，也有相关研究发现部分患者具有HLA基因型HLA-B*5802，其与削弱的CD8应答相关。CD8细胞所形成的细胞毒性T细胞（CTL）是人体HIV感染以后的主要抗病毒免疫机制，研究发现，部分HIV抗体阴性的艾滋病患者的CD8对HIV完全不应答，或者应答微弱，这可能与患者CD8功能、抗原提呈功能，都具有一定关系。由于CD8不能有效抗病毒，患者疾病进展迅猛，CD4细胞被大量耗竭，患者可能在感染前期产生过HIV抗体，但由于帮助B细胞和抗体分化成熟的CD4+ Tfh细胞消耗殆尽，因此，在检测时无法检测出HIV抗体。
但是，这一假说很难通过实验和临床研究进行验证。在笔者与原文通信作者协和医院感染内科主任李太生教授交流后，李教授认为本病例还有第三种可能，就是该患者在感染HIV前即发生了原发性CD4 T细胞免疫缺陷（ICL, Idiopathic CD4 Lymphocytopenia, 临床表现为原发性CD4计数
其临床表现与艾滋病相似，即出现各种机会性感染。而如前所述，CD4细胞低或功能不良会使B细胞及抗体分化发生障碍，从而不能有效产生HIV抗体。但总而言之，HIV抗体阴性的艾滋病的机制依然不明确。
四、抗体阴性，还用不用加做HIV核酸检测？
本则病例给初筛实验的准确性带来了新的问题，即如何检测抗体阴性的HIV感染。
首先，虽然HIV抗体阴性的艾滋病已经被报道了26例，但笔者认为该病例仍然属于较特殊情况，并不具有普遍性。2014年美国疾控中心推出了HIV RNA检测Aptima，该方法不仅使检测窗口期提前到感染后11天，也为解决HIV抗体阴性艾滋病的诊断难题提供了重要的方法。
该方法的推广更有利于解决术前诊断，也能有力缓解部分恐艾患者的精神心理压力。此外，在尚无HIV RNA检测的情况下，对高度疑似病例开展病毒载量检测也具有一定诊断意义。根据中国《艾滋病诊疗指南第三版(2015版)》，病毒载量测定的临床意义包括预测疾病进程、提供开始抗病毒治疗依据、评估治疗效果、指导治疗方案调整，也可作为HIV感染早期诊断的参考指标。
那么有人可能会问，抗体阴性，还用不用加做HIV核酸检测？
笔者的答案是没有必要。如前所述，目前四代试剂盒既检测HIV抗原又检测抗体，感染4周后的检测准确率高达99%以上。
注：病毒载量检测是直接检测HIV-1 RNA的艾滋病检测方法，分为定性检测和定量检测两种，定性检测被称为艾滋病核酸检测，就是通常所说的HIV定性核酸检测，通常使用PCR或RT-PCR技术。定量检测被称为病毒载量检测，检测的是HIV-1病毒的拷贝数量多少。
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